Investigadores del IQAC-CSIC han probado con éxito unas moléculas que revierten el efecto del anticoagulante heparina, usada para tratar a enfermos con riesgo de sufrir trombos sanguíneos. Los pacientes tratados con heparina pueden necesitar bloquear su efecto en intervenciones quirúrgicas. El único fármaco disponible contra la heparina es de alto peso molecular y puede conllevar efectos secundarios asociados. Las nuevas moléculas han sido patentadas.
El fármaco anticoagulante más común es la heparina, muy útil para el tratamiento habitual de enfermos que sufren riesgo de sufrir trombos. Sin embargo, a veces es necesario bloquear la acción de la heparina cuando estos pacientes deben ser sometidos a intervenciones quirúrgicas, con el fin de evitar un exceso de sangrado. “Esto es especialmente crítico en enfermos que necesitan ser intervenidos quirúrgicamente de manera urgente, a causa de algún accidente o traumatismo grave. En estos casos la inhibición de la heparina circulante en la sangre es imprescindible para evitar complicaciones”, dice Ignacio Alfonso, investigador del IQAC-CSIC.
Otras situaciones en las que se requiere bloquear la heparina es en el caso de reacciones alérgicas o sobredosis, que producen la aparición de importantes hematomas o incluso hemorragias incontroladas.
La heparina se utiliza principalmente como anticoagulante, pero también como antiviral y anticanceroso. Además, su uso se ha incrementado con la pandemia de la covid, ya que se está usando como tratamiento preventivo de los trombos producidos en enfermos de coronavirus y en embarazadas. “Aunque es uno de los fármacos anticoagulantes más comunes, no está libre de peligros, y es fundamental contar con una eficiente y variada batería de antídotos” señala Ignacio Alfonso, investigador del IQAC-CSIC.
Actualmente, el único fármaco para neutralizar la acción de la heparina es el sulfato de protamina. Pero es un compuesto de alto peso molecular, por lo que puede conllevar inconvenientes. No existe hasta la fecha en el mercado ninguna molécula pequeña que inhiba el efecto anticoagulante de la heparina.
Muestra de sangre con el anticoagulante heparina (se puede apreciar que las células sanguíneas aparecen ‘sueltos’). Imagen de microscopia electrónica del IQAC-CSIC
En este escenario se enmarca el avance del equipo del IQAC-CSIC. El equipo liderado por Alfonso identificó hace apenas cuatro años varias moléculas pequeñas que inhiben el efecto de la heparina. Varias de estas moléculas han sido probadas exitosamente en modelo murino y han sido patentadas, lo que puede ser el paso previo para diseñar posibles fármacos.
La misma muestra a la que se le ha aplicado una de las nuevas moléculas que contrarestan el efecto del anticoagulante (las células aparecen como ‘enganchadas’ entre ellas). Imagen de microscopia electrónica del IQAC-CSIC.
Las moléculas patentadas son sencillas, por lo que conllevan menor riesgo de complicaciones. Los últimos ensayos, publicados en la revista The Journal of Medicinal Chemistry (ACS), muestran que las moléculas optimizadas son potentes antídotos de la heparina.
Hasta ahora sólo se han hecho pruebas en modelo murino, explica Ignacio Alfonso, por lo que aún quedan lejos los posibles fármacos. “Se necesitan más pruebas in vivo farmacocinéticas, de toxicidad, acumulación en órganos, así como los ensayos pre-clínicos y clínicos posteriores”, añade.
En cuanto a la producción, añade que desde el punto de vista químico “son moléculas muy sencillas que se preparan en uno o dos pasos a partir de compuestos comerciales y relativamente baratos”, concluye. El equipo científico busca ahora socios industriales interesados en avanzar en el desarrollo de estas moléculas, a fin de llevarlas al mercado.
El enfoque de la química combinatoria
En este trabajo se ha utilizado la metodología basada en la química combinatoria dinámica que aúna en un único proceso la selección, identificación y preparación de moléculas para una determinada aplicación, acelerando el desarrollo de nuevos compuestos funcionales.
Frente a la química más convencional, basada en buscar y aislar un compuesto, en la química combinatoria dinámica se obtienen sustancias a base de ir juntando piezas básicas muy simples. Estas piezas son seleccionadas en función del objetivo buscado, moléculas sencillas de las que se sabe que combinan y se adaptan entre ellas de forma diferente en función del estímulo que reciban.
“Los resultados de esta investigación subrayan el éxito de esta metodología. Además, se ha encontrado una excelente correlación entre los resultados del cribado y la inhibición de la heparina con ensayos enzimáticos in vitro, de los que se obtuvieron una pequeña colección de moléculas con buena actividad”, explica el investigador. “Este estudio representa una validación definitiva de nuestro enfoque”, concluye Alfonso.
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