Son una de las herramientas farmacológicas más prometedoras, diseñadas a medida para enfermedades como el Alzheimer, diferentes tipos de cáncer o la esclerosis múltiple. Un proyecto multicéntrico, con participación del CSIC, persigue crear la plataforma XNA-HUB para diseñar nuevas moléculas terapéuticas basadas en ácidos nucleicos modificados, usando técnicas de supercomputación y modelos predictivos de Inteligencia Artificial.
La plataforma XNA-HUB diseñará con técnicas de supercomputación y modelos predictivos de IA nuevas moléculas terapéuticas basadas en ácidos nucleicos modificados.
Los ácidos nucleicos son moléculas de gran tamaño, que contienen información genética y están presentes en todo tipo de células, así como en los virus. Su modificación permite crear moléculas a medida que reconozcan, bloqueen y degraden secuencias genéticas patogénicas de virus o células cancerosas. Por otra parte, también pueden interferir en procesos biológicos básicos para los patógenos, lo que impide su proliferación.
Estas moléculas se han convertido en una de las estrategias farmacológicas más prometedoras. Es un campo en expansión: se espera que el volumen de mercado de este tipo de fármacos crecerá un 13,35% anualmente hasta el 2027, con unos ingresos estimados de 3,9 millones de dólares, según fuentes del sector.
Entre las terapias basadas en ácidos nucleicos cabe destacar las vacunas de ARN mensajero (ARNm), que contienen una secuencia de ARN diseñada para producir una proteína antigénica, la cual será reconocida por el sistema inmune provocando una respuesta defensiva contra el virus.
Otras terapias que utilizan los oligonucleótidos son las diseñadas para reconocer fragmentos específicos y exclusivos de algunas células cancerosas. Este reconocimiento permite la eliminación selectiva de estos fragmentos y evitar así los efectos secundarios de las terapias actuales. Este es el caso de un nanofármaco desarrollado por el CSIC, el IIB Hospital de Sant Pau, la UAB y el CIBER-BBN, para bloquear la diseminación metastásica, gracias a que la molécula diseñada tiene afinidad por un receptor que se encuentra sobreexpresado en células madre metastásicas. Eso permite que el fármaco entre y se active sólo dentro de la célula metastásica.
Asimismo, hay estrategias basadas en oligonucleótidos diseñados para reconocer el ARN patogénico y evitar su acción, como los oligonucleótidos antisentido (ASO), que ayudan a bloquear la producción de una proteína concreta. O como los pequeños ARN interferentes (siARN), que suprimen la expresión de genes específicos.
Finalmente, está la estrategia basada en los aptámeros, que se caracterizan por una estructura tridimensional especial, la cual les permite reconocer y unirse con gran afinidad a moléculas diana, produciendo la inhibición de su actividad que es la causante de la enfermedad.
Herramientas de supercomputación e IA
No obstante, el diseño de todas estas moléculas es extremadamente complejo ya que hay que seleccionar y diseñar la secuencia diana, determinar qué modificaciones son las más adecuadas y en qué posiciones deben ser introducidas. Estos procesos generan infinidad de combinaciones para tratar una patología, lo que dificulta la selección de la molécula más activa. En ese sentido, las herramientas de supercomputación y de IA permitirían acelerar ese proceso.
Un proyecto con participación del CSIC es la creación de una plataforma de datos biomoleculares, tanto experimentales como de modelización, avalados por modelos predictivos de IA, que permita la llegada al mercado de nuevas moléculas innovadoras basadas en oligonucleótidos modificados. Se trata de la plataforma XNA-HUB (XNA, de “Xeno Nucleic Acid”), cuyo objetivo es conseguir mejorar las propiedades de estas moléculas y desarrollar fármacos para diferentes enfermedades crónicas y oncológicas, como el Alzheimer, la diabetes o la esclerosis múltiple y diferentes tipos de cáncer.
El consorcio está formado por la compañía Nostrum Biodiscovery, una spin-off conjunta del Barcelona Supercomputing Center y el IRB Barcelona; el grupo de Química de Ácidos Nucleicos del IQAC-CSIC, liderado por el Prof. Ramón Eritja, investigador del CSIC reconocido experto en el campo de los ácidos nucleicos; el grupo de Modelización Molecular y Bioinformática del IRB Barcelona, liderado por el Prof. Modesto Orozco, experto en el estudio de ácidos nucleicos en todas sus formas; y el grupo de Resonancia Magnética Nuclear de Ácidos Nucleicos del IQF-CSIC, liderado por el Prof. Carlos González, también del CSIC, experto en la determinación de estructuras tridimensionales de los ácidos nucleicos con modificaciones químicas.
Las técnicas de supercomputación e IA aparecen como los métodos idóneos para focalizar el trabajo sintético en las secuencias de mayor interés, lo que también permitiría acortar el tiempo de investigación y su coste
El proyecto acaba de ser seleccionado en la última convocatoria de Proyectos estratégicos para la recuperación y transformación económica (PERTE) en Salud de Vanguardia, lo que supone un importante impulso para su desarrollo.
Predecir las mejores combinaciones entre un número casi infinito
Tal como explican los investigadores, para un antígeno normal, “existen en promedio 3200 secuencias de ARN mensajero posibles para generar una misma vacuna, desconociéndose a priori cuál de ellas será la más efectiva”. De manera similar, “para bloquear un gen diana pueden haber más de 100 secuencias de oligonucleótidos ASO, y estas son susceptibles de ser modificadas en más de 20 maneras distintas en cada posición, lo que conduce a 20100 variantes diferentes - una cifra difícil de imaginar, que tiene alrededor de 131 dígitos y está muy por encima de los trillones, que son cifras de unos 13 dígitos-”.
En ese sentido, las técnicas computacionales aparecen como los métodos idóneos para focalizar el trabajo sintético en las secuencias de mayor interés, lo que también permitiría acortar el tiempo de investigación y su coste.
XNA-HUB busca desarrollar una plataforma integral y transversal de datos biomoleculares, tanto experimentales como de modelización, avalados por modelos predictivos de IA, que permita la llegada al mercado de nuevas moléculas innovadoras basadas en oligonucleótidos.
Mercè Fernández / Comunicación CSIC Cataluña