Són una de les eines farmacològiques més prometedores, dissenyades a mida per a malalties com l'Alzheimer, diferents tipus de càncer o l'esclerosi múltiple. Un projecte multicèntric, amb participació del CSIC, persegueix crear la plataforma XNA-HUB per dissenyar noves molècules terapèutiques basades en àcids nucleics modificats, tot emprant tècniques de supercomputació i models predictius d'Intel·ligència Artificial.

La plataforma XNA-HUB dissenyarà, amb tècniques de supercomputació i models predictius d'Intel·ligència Artificial, noves molècules terapèutiques basades en àcids nucleics modificats.

Els àcids nucleics són molècules de grans dimensions, que contenen la informació genètica i estan presents en tot tipus de cèl·lules, així com en els virus. La seva modificació permet crear molècules a mida, amb capacitat per reconeixer, bloquejar i degradar seqüències genètiques patogèniques de virus o cèl·lules canceroses. D'altra banda, també poden interferir en processos biològics bàsics per als patògens, cosa que n'impedeix la proliferació.

Aquestes molècules han esdevingut una de les estratègies farmacològiques més prometedores, en aquest moment. És un camp en expansió: S’espera que el volum de mercat d’aquest tipus de teràpies arribi a un creixement del 13,35% anual fins l’any 2027, amb uns ingressos estimats de 3,9 milions de dòlars, segons fonts del sector.

Entre les teràpies basades en àcids nucleics cal destacar les vacunes d'ARN missatger (ARNm), que contenen una seqüència d'ARN dissenyada per produir una proteïna antigènica, que serà reconeguda pel sistema immune provocant una resposta defensiva contra el virus.

Altres teràpies que utilitzen els oligonucleòtids són les dissenyades per reconèixer fragments específics i exclusius d'algunes cèl·lules canceroses. Aquest reconeixement permet eliminar selectivament aquests fragments i evitar així els efectes secundaris de les teràpies actuals. Un exemple d’aquests últims és el d'un nanofàrmac desenvolupat pel CSIC, l'IIB Hospital de Sant Pau, la UAB i el CIBER-BBN, que pot bloquejar la disseminació metastàtica, gràcies al fet que la molècula dissenyada té afinitat per un receptor que està sobreexpressat en cèl·lules mare metastàsiques. Això permet que el fàrmac entri i s'activi només dins de la cèl·lula metastàtica.

Així mateix, hi ha estratègies basades en oligonucleòtids dissenyats per reconèixer l'ARN patogènic i evitar-ne l'acció, com els oligonucleòtids antisentit (ASO), que ajuden a bloquejar la producció d'una proteïna concreta. O com els petits ARN interferents (siARN), que suprimeixen l’expressió de gens específics.

Finalment, hi ha l'estratègia basada en els aptàmers, que es caracteritzen per una estructura tridimensional especial, que els permet reconèixer i unir-se amb gran afinitat a molècules diana, produint la inhibició de la seva activitat que és la causant de la malaltia.

Eines de supercomputació i IA

No obstant això, el disseny de totes aquestes molècules és extremadament complex ja que cal seleccionar i dissenyar la seqüència diana, determinar quines modificacions són les més adequades i en quines posicions han de ser introduïdes. Aquests processos generen infinitat de combinacions per tractar una patologia, cosa que dificulta la selecció de la molècula més activa. En aquest sentit, les eines de supercomputació i de IA permetrien accelerar el procés.

Un projecte amb participació del CSIC és la creació d’una plataforma de dades biomoleculars, tant experimentals com de modelització, avalades per models predictius d’aprenentatge automàtic, que permeti l'arribada al mercat de noves molècules innovadores basades en oligonucleòtids modificats.  Es tracta de la plataforma XNA-HUB (XNA de “Xeno Nucleic Acid”), que té l’objectiu de millorar les propietats d’aquestes moecules de cara a desenvolupar fàrmacs per a diferents malalties cròniques i oncològiques, com l'Alzheimer, diabetis o esclerosi múltiple i diferents tipus de càncer.

El consorci està format per la companyia Nostrum Biodiscovery, una spin-off del Barcelona Supercomputing Center i l'IRB Barcelona; el grup de Química d'Àcids Nucleics de l'IQAC-CSIC, liderat pel Prof. Ramón Eritja, reconegut expert en el camp dels àcids nucleics; el grup de Modelització Molecular i Bioinformàtica, del IRB Barcelona, liderat pel Prof. Modesto Orozco, expert en l'estudi d'àcids nucleics a totes les formes; i el grup de Ressonància Magnètica Nuclear d'Àcids Nucleics de l'IQF-CSIC, liderat pel Prof. Carlos González, amb prestigi internacional en la determinació d'estructures tridimensionals dels àcids nucleics amb modificacions químiques.

Les tècniques computacionals apareixen com els mètodes idonis per focalitzar el treball sintètic en les seqüències de més interès, el que també permetria escurçar el temps de recerca i el seu cost

El projecte acaba de ser seleccionat a la darrera convocatòria de Projectes estratègics per a la recuperació i transformació econòmica (PERTE) en Salut d’Avantguardia, fet que suposa un important impuls.

Predir les millors combinacions d’entre un nombre quasi infinit

Tal com expliquen els investigadors en el seu projecte, per a un antigen normal, “hi ha de mitjana 3²⁰⁰ seqüències d'ARN missatger possibles per generar una mateixa vacuna, desconeixent-se a priori quina serà la més efectiva”. De manera similar, “per bloquejar un gen diana hi pot haver més de 100 seqüències d'oligonucleòtids ASO, i aquestes són susceptibles de ser modificades en més de 20 maneres diferents a cada posició, cosa que condueix a 20¹⁰⁰ variants diferents – una xifra difícil d’imaginar, que té al voltant de 131 dígits i està molt per sobre dels trilions, que són xifres d’uns 13 dígits-”.

En aquest sentit, les tècniques computacionals apareixen com els mètodes idonis per focalitzar el treball sintètic en les seqüències de més interès, cosa que també permetria escurçar el temps de recerca i el seu cost.

XNA-HUB cerca desenvolupar una plataforma integral i transversal de dades biomoleculars, tant experimentals com de modelització, avalats per models predictius d'IA, que permeti l’arribada al mercat de noves molècules innovadores basades en oligonucleòtids.

Mercè Fernández / Comunicació CSIC Catalunya