La fibrosi (creixement excessiu de teixit connectiu fibrós cicatritzat) contribueix al 45% de les morts als països occidentals i actualment no té tractament específic. El treball liderat per un equip de l'Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona del CSIC identifica el paper de la proteïna catepsina D en la degradació i remissió del teixit fibròtic, el que obre possibles noves vies de tractament que s'hi basen.

Expresión de la catepsina D (verde) en poblaciones de macrófagos (azul y rojo) durante la fibrosis hepática. Credit: María Fernández, IIBB-CSIC.

La fibrosi o creixement excessiu de teixit connectiu fibrós en un òrgan o teixit contribueix al 45% de les morts als països occidentals. La fibrosi es pot donar en multitud d'òrgans del cos i succeeix quan es desregula el procés normal de cicatrització i el teixit funcional és reemplaçat progressivament per teixit cicatritzat o fibrós.

Tal com explica Anna Moles, investigadora de l'Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC) associada a l'IDIBAPS i al CiberEHD, “si es desregula el procés de cicatrització, el creixement excessiu de teixit cicatritzat suposa menys teixit funcional, cosa que condueix al malfuncionament de lòrgan que pot resultar en la necessitat dun trasplantament. A més, la fibrosi predisposa al desenvolupament d'altres patologies com ara el càncer”.

Moles és cap del grup de recerca “Remodelació Tisular, Fibrosi i Càncer” de l'IIBB-CSIC, que estudia possibles vies per al tractament de la fibrosi. En el cas de la fibrosi hepàtica, que és en gran mesura reversible, explica, el seu equip estudia quins mecanismes estan relacionats amb la reversió de la fibrosi, a la recerca de noves opcions terapèutiques.

Ara, un estudi publicat aquest mes a la revista Molecular Metabolism i liderat per Anna Moles, proposa una nova via de tractament basada en una proteïna, la catepsina D, expressada pels macròfags durant la fibrosi hepàtica.

“La catepsina D”, expliquen Paloma Ruiz, María Fernández i Valeria Pistorio primeres signants del treball, “és una proteïna que s'expressa als lisosomes -orgànuls que degraden restes cel·lulars excessives o sobrants- dels macròfags. La nostra feina pretén explotar la capacitat degradativa dels lisosomes dels macròfags per degradar el teixit fibròtic i restablir l'equilibri normal de l'òrgan”.

A l'estudi, realitzat amb cultius cel·lulars i amb models murins, han observat que quan la catepsina és present hi ha una remissió de la fibrosi. En canvi, quan se suprimeix l'expressió de la catepsina D al macròfag, la es dona la degradació del teixit fibròtic, i es perpetua i agreuja la fibrosi.

Paral·lelament, el grup ha analitzat conjunts de dades d'ARN seqüenciat de cèl·lules de pacients amb cirrosi i ha confirmat que un grup de macròfags amb característiques degradatives de cicatrius tenen una alta expressió de la proteïna catepsina D. Aquesta troballa confirmaria que és una molècula que és present als macròfags degradatius i que podria jugar un paper important en la resolució d'aquesta patologia.

La fibrosi hepàtica no té actualment tractament específic. Intents previs fallits en el desenvolupament de fàrmacs s'havien centrat fins ara a prevenir el dipòsit de cicatrius. En canvi, aquesta darrera investigació es basa a explotar en el potencial de degradació de cicatrius dels macròfags. El resultat obre noves vies per al desenvolupament de tractaments per a la fibrosi hepàtica a partir del potencial de degradació.

D'una banda, es podria considerar la modulació de la catepsina D, potenciant-ne l'expressió als macròfags quan sigui necessari. D'altra banda, si no fos possible controlar l'expressió de la catepsina D, afegeix Anna Moles, “una altra estratègia seria estudiar les molècules companyes de la catepsina D, que cooperen amb aquesta en aquesta funció degradativa dins del macròfag per dissenyar fàrmacs dirigits aquestes proteïnes perquè amplifiquin la degradació de les cicatrius i revertir així la fibrosi millorant la funcionalitat del fetge”.

A la investigació també hi participen investigadors de la Universitat de Barcelona, ​​de l'IDIBAPS, de l'Hospital Universitari de Valdecilla-IDIVAL, de la Universitat de Nàpols Federico II (Itàlia); del Centre de Recherche Saint-Antoine (CRSA) (França); del Biotech Research and Innovation Centre (BRIC) (Dinamarca); d'USC Research Center for ALPD (EUA) i de l'Albert-Ludwigs-University i del Center for Biological Signaling Studies BIOSS, University of Freiburg (Alemanya);

Aquest treball s'ha finançat gràcies a diversos projectes i contractes amb el Ministeri de Ciència i Innovació, el Ministeri d'Universitats i el CSIC, així com un projecte amb l'empresa Pfizer.

Aquest treball ha estat finançat gràcies al Ministeri de Ciència i Innovació MCIN/AEI/10.13039/501100011033/FEDER, UE (projectes: PID2021-123652OB-I00, RTI2018-097475-A-100 i contractes: RYC-2016-19731 i PRE2022-101676), Pfizer (projecte: #77131383), el Ministeri de Universitats (contractes: FPU19/05357 i FPU20/01367) i el CSIC (contracte: JAEINT_23_0124).

Article de referència:

Cathepsin D is essential for the degradomic shift of macrophages required to resolve liver fibrosis Paloma Ruiz-Blázquez, María Fernández-Fernández, Valeria Pistorio, Celia Martinez-Sanchez, Michele Costanzo, Paula Iruzubieta, Ekaterina Zhuravleva, Júlia Cacho-Pujol, Silvia Ariño, Alejandro Del Castillo-Cruz, Susana Núñez, Jesper B. Andersen, Margherita Ruoppolo, Javier Crespo, Carmen García-Ruiz, Luigi Michele Pavone, Thomas Reinheckel, Pau Sancho-Bru, Mar Coll, José C. Fernández-Checa, Anna Moles.  Molecular Metabolism Volume 87, September 2024, 101989. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2024.101989