Las moléculas que cambian de forma al recibir un pulso de luz han abierto la puerta a los denominados fármacos fotoactivables. El cambio de forma hace que se acoplen o no, y activen o desactiven, algún receptor biológico y, por tanto, su función. En el IQAC-CSIC se trabaja en varias de estas líneas con aplicaciones diversas a la biomedicina.    

Imagen histológica de retina de animal en la que se han probado las moleculas fotoactivables (UMH).La actividad de las moléculas en el organismo va ligada a su estructura tridimensional: es su forma la que permite que una molécula sea reconocida o no por un receptor biológico y que, por tanto, se acople a él como lo haría una llave en una cerradura. Ese acoplamiento hace que el receptor se active o no, lo que desencadena a su vez la actividad biológica: la síntesis de una proteína, o una enzima, etc.

Cualquiera que sea la actividad desencadenada por el receptor, si se consigue hacer este cambio de forma controlada mediante un estimulo externo, se podrá regular su unión al receptor. De esta forma, se podría obtener un interruptor molecular para activar o desactivar un receptor en una célula o un organismo vivo.

Esto es lo que persigue una de las líneas de investigación desarrollada por científicos del Departamento de Química Biomédica del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC).

El grupo, dirigido por el profesor de investigación del CSIC Amadeu Llebaria, diseña moléculas biológicas que cambian su forma cuando son expuestas a la luz. El método que han desarrollado permite controlar de manera precisa la estructura de la molécula (es decir, de qué forma a qué forma cambia), y la banda del espectro lumínico con la que se consigue ese cambio. También permite escoger si el cambio es reversible o no.

Estas moléculas, denominadas fotoconmutadores covalentes o TCP (del inglés ‘targeted covalent photoswitches’), tienen multitud de aplicaciones potenciales.

Se pueden usar como moléculas-fármaco para reestablecer el funcionamiento de un receptor que está asociado a una enfermedad. También, para estudiar de manera localizada la actividad de un receptor en el organismo. O en el diagnóstico, para bloquear o estimular un proceso biológico y medir su influencia sobre la respuesta fisiológica.

Se podría obtener un interruptor molecular para activar o desactivar un receptor en una célula o un organismo

Lo destacado de la investigación de este grupo del IQAC-CSIC es que han conseguido una estrategia química que permite la preparación de moléculas para conseguir la fotoactivación de receptores de forma efectiva y que se puede aplicar a numerosas moléculas. Además, el uso de técnicas de supercomputación y simulación les permite prever qué formas moleculares serán activas en diferentes casos.

Restaurar la función de la retina

Uno de los más recientes desarrollos ha sido la obtención de unas moléculas TCP que se activan con la luz visible y que podrían sustituir a los fotoreceptores de la retina (los conos y los bastones), trabajo que contó con la participaron del Instituto de Bioingenieria de Cataluña (IBEC)  y otras universidades españolas. 

Amadeu Llebaria explica: “En condiciones normales, las células fotoreceptoras de la retina son las que reaccionan al recibir luz y activan, a su vez, otras células de la retina que envía la señal visual al cerebro. Las moléculas que hemos diseñado se activan al recibir luz y cambian de forma, lo que modifica su interacción con los receptores neuronales implicados en el envío de señales visuales al cerebro. El nuestro es un trabajo conceptual, un primer paso para demostrar que la técnica es posible, que estas células podrían reemplazar la función de los conos y los bastones cuando estos estuvieran dañados”.

El trabajo, publicado en la revista Nature Communications, demostraba que las moléculas funcionaban bien y podían restaurar la fotorrespuesta en retinas dañadas de un modelo animal. Si bien no se consigue restaurar la visión completa, si ayudaría a recuperar la sensibilidad a la luz y a la oscuridad.

Usos en el sistema nervioso central

Otra línea en la que trabajan, y sobre la que acaban de publicar un artículo en la revista Cell Chemical Biology, es el diseño de moléculas que modulen la actividad de los receptores de glutamato. El trabajo está dirigido por Amadeu Llevaria, del Instituto de Química Avanzada del CSIC en Catalunya (IQAC) del CSIC, Pau Gorostiza, del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), y Cyril Goudet, del Instituto de Genómica Funcional del CNRS francés.

Los receptores de glutamato están implicados en las transmisiones sinápticas del sistema nervioso central. Están implicados en multitud de procesos, como la percepción del dolor, la memoria, o la regulación motora. Igualmente, la alteración de su actividad se asocia a distintas enfermedades, por lo que constituyen puntos de acción interesantes para el desarrollo de fármacos. 

En este caso, los científicos han conseguido que el receptor de glutamato aumente  o disminuya su actividad a través de una molécula que cambia de forma al recibir luz violeta.  El uso controlado de la luz permitiría un uso localizado y preciso de esa molécula. 

Se podría plantear su uso para estudios biológicos del sistema nervioso central, o para evaluar moléculas en nuevas terapias. Igualmente, explica Amadeu Llebaria, se puede pensar su  aplicación en fármacos que actúen de forma controlada en una zona determinada del cerebro y activarlos con ‘microleds’ implantables en el cuerpo. El trabajo aún está en la fase de lo que denominan prueba de concepto, en la cual se intenta demostrar si la estrategia es posible o no.

Estas moléculas podrían abrir la puerta a un tratamiento personalizado y mejorado de enfermedades mediante un diagnóstico previo específico y un ajuste personalizado del fármaco. Además, el uso de este tipo de fármacos podría llevar a un control preciso del sitio de acción y del ajuste de la duración de sus efectos, en línea con las nuevas tendencias de la ‘medicina de precisión’.

Referencia:

Xavier Rovira et al., (2016) OptoGluNAM4.1, a Photoswitchable Allosteric Antagonist for Real-Time Control of mGlu4 Receptor Activity, Cell Chemical Biology, http://dx.doi.org/10.1016/j.chembiol.2016.06.013

 M. Izquierdo-Serra et al. (2016). Optical control of endogenous receptors and cellular excitability using targeted covalent photoswitches. Nature Communications, doi:10.1038/ncomms12221