En el Centro de Biología Molecular (CBM) del CSIC y la UAM, se han desarrollado anticuerpos que neutralizan la proteína SFRP1, que según últimos estudios es un actor crucial en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer y una prometedora diana terapéutica. El objetivo es obtener un fármaco que pueda retrasar el avance de la enfermedad. Ahora buscan socios para escalar el ensayo para uso clínico.

Investigaciones del equipo liderado por Paola Bovolenta, del Centro de Biología Molecular (CBM), centro mixto del CSIC y de la Universidad Autónoma de Madrid, ha revelado que en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes de Alzheimer se halla sobreexpresada la proteína SFRP1 (del inglés Secreted Frizzled protein 1).

El aumento de esta proteína parece tener tres efectos. Uno es que se acumula en las placas amiloides, una de las características distintivas de la enfermedad, donde promueve la formación y agregación de péptidos tóxicos. En segundo lugar, también aumentaría la neuroinflamación y, como tercer efecto, parece que interfiere con la actividad sináptica, lo que afecta a su vez a la capacidad cognitiva.

Un ensayo preclínico realizado con modelo murino por este mismo equipo ha revelado que si se neutraliza la actividad de la proteína Sfrp1 se consigue contrarrestar esos tres efectos. Para ello, los investigadores diseñaron dos anticuerpos monoclonales contra la proteína, que son la base de un ensayo que ya ha sido validado.

Los resultados, publicados en Nature Neuroscience, mostraban que la sobreexpresión de SFRP1 en roedores anticipaba la aparición de placas amiloides y neuritas distróficas. Pero si se inactivaba genéticamente o se neutralizaba la proteína SFrp1 mediante anticuerpos, se conseguía reducir la formación de placas amiloides, se mejoraban los rasgos histopatológicos relacionados con la enfermedad de Alzheimer y se prevenía la pérdida de potenciación a largo plazo -uno de los mecanismos neuronales que hacen posible el aprendizaje y la memoria- y los déficits cognitivos. “Nuestro estudio”, decían los investigadores en el trabajo, “revela que SFRP1 es un actor crucial en la patogénesis de la enfermedad y una prometedora diana terapéutica”.

Desde el primer artículo sobre la implicación de SFRP1, el equipo ha avanzado. “Por un lado, hemos analizado en más detalle como esta proteína influye en la neuroinflamacion y en la plasticidad sináptica. Estos son aspectos muy importantes ya que hay evidencia creciente que estos procesos son críticos en el avance de la enfermedad”, detalla Paola Bovolenta.

Escalar el ensayo para uso clínico

Por otro lado, el equipo sigue investigando el potencial terapéutico de la neutralización de SFRP1 mediante anticuerpos. “Estamos analizando su capacidad de frenar la enfermedad a distinto tiempos de su proceso, además de investigar la distribución de los anticuerpos en todo el organismo, y el desarrollo de posibles efectos adversos que de momento no hemos detectado”.

Como siguiente paso, los investigadores se plantean escalar el ensayo para su uso clínico, para lo cual están buscando socios del sector. “El desarrollo y validación de un posible fármaco es largo, requiere una gran carga de trabajo que un laboratorio individual como el nuestro no puede abordar en solitario. ¡Necesitamos socios que crean o vean el potencial de nuestros resultados!”.

El objetivo es obtener un fármaco que pueda retrasar el avance del Alzheimer. “Creemos que SFRP1 es una diana terapéutica con mucha potencialidad porque tiene múltiples funciones, así como la enfermedad de Alzheimer tiene múltiples aspectos patológicos”, concluye la investigadora.

Artículo de referencia:
Elevated levels of Secreted-Frizzled-Related-Protein 1 contribute to Alzheimer's disease pathogenesis. Pilar Esteve et al.  Nat Neuroscience, 2019. doi: 10.1038/s41593-019-0432-1.