Un estudio del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC) del CSIC desarrolla un nuevo enfoque computacional que podría ayudar al diseño de fármacos más selectivos y potentes.  Analizan las distintas formas que un posible medicamento puede adoptar al unirse a su diana, para obtener información sobre cómo actúa, y guiar el diseño de nuevos compuestos.

Francesco Colizzi, investigador del IQAC-CSIC. Fuente: Alejandro Rodríguez

Los medicamentos actúan en el organismo al unirse a dianas específicas para prevenir, aliviar o tratar enfermedades, modulando procesos biológicos concretos. Sin embargo, no siempre son tan eficaces como se desearía, lo que representa un desafío continuo para la investigación. Uno de los retos actuales en este aspecto, y no muy estudiado hasta la fecha, es conocer a fondo las diferentes formas que pueden adoptar los fármacos al unirse a su objetivo en el organismo. Comprender mejor estas diferentes formas puede ayudar a diseñar medicamentos más efectivos y específicos. Esto permitiría, por ejemplo, reducir efectos secundarios adversos.

En los últimos años, esta estrategia ha sido clave, por ejemplo, para guiar el desarrollo de nuevos candidatos a fármacos contra el cáncer y antibióticos. Sin embargo, para aprovechar todo su potencial, es esencial contar con métodos que permitan obtener rápidamente la heterogeneidad de formas o conformaciones, idealmente sin la necesidad de experimentos, mediciones y análisis extensivos.

Un estudio realizado por el investigador Francesco Colizzi, del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC), del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), está desarrollando un nuevo enfoque basado en recreaciones virtuales, para rastrear todas las posibles formas que pueden adoptar los fármacos cuando se unen a su receptor.

El estudio, publicado en la revista The Journal of Physical Chemistry Letters, aporta nuevos conocimientos en ciencia básica para acelerar el diseño de fármacos más eficaces. 

Comprender las diferentes formas que adopta un fármaco al unirse a su diana en el organismo puede ayudar a diseñar medicamentos más efectivos

Explorando el mundo escondido de los medicamentos

Los fármacos (ligandos), una vez en el interior del cuerpo, se unen a su diana (receptores) y así activan o bloquean una función celular particular. Pero no siempre adoptan la misma forma cuando se unen a los receptores, sino que pueden cambiar y adoptar varias conformaciones diferentes, algunas de las cuales son más frecuentes y otras menos. Esto es lo que hace que la selectividad y la actividad de un fármaco pueda variar.

Hoy día se busca información sobre los cambios de forma en los receptores de los medicamentos, pero aún se tienen poco en cuenta—quizás porque son difíciles de detectar—las formas alternativas que pueden adoptar los medicamentos tras unirse a su receptor.

Lo interesante es que el estudio de las distintas formas en que un posible medicamento se une a su receptor puede proporcionar información sobre la fuerza de algunos "puntos de anclaje" entre el ligando y la diana (receptor). 

Este es el enfoque que han aplicado los investigadores del IQAC en este estudio para comprender mejor cómo la plitidepsina (un compuesto de origen marino comercializado por PharmaMar), se une a su diana y cuáles son sus interacciones clave. Hace unos años la plitidepsina entró en ensayos clínicos para la COVID-19, y se espera que los resultados puedan aportar ideas para mejorar otros medicamentos que ya están en el mercado. En el caso concreto de la plitidepsina, “no se conocía bien cómo funcionaba, pero se sabía que había algunas modificaciones en su estructura que hacían ‘caer’ drásticamente la actividad”, explica Francesco Colizzi. 

“Por este motivo, no podemos menospreciar estas formas alternativas, aunque sean menos frecuentes, ya que podrían ser clave para mejorar los medicamentos, proporcionando ideas para realizar pequeñas modificaciones en la estructura química de los fármacos que los hagan más eficaces o selectivos”, explica Francesco Colizzi, investigador del IQAC-CSIC y autor del estudio.

Las formas más comunes se pueden estudiar con técnicas experimentales rutinarias de laboratorio, pero las menos frecuentes a menudo se escapan a la detección con esas mismas técnicas. Se estima que para dianas muy estudiadas, hasta el 30% de las estructuras 3D presentan información incompleta sobre las posibles conformaciones del fármaco unido al receptor 

Además, las técnicas experimentales suelen ser costosas y lentas, y los modelos computacionales actuales tienen dificultades para captar la complejidad de moléculas más grandes, como los productos naturales.

“A veces, cuando miramos una estructura 3D de un complejo ligando-receptor, tendemos a olvidar que estos complejos son solo una instantánea de cómo ambos interactúan (...). Por eso, el uso de técnicas avanzadas de exploración de movimiento molecular ha sido clave”

Técnicas avanzadas para ver el movimiento molecular

En este trabajo, se ha desarrollado un enfoque computacional basado en simulaciones moleculares con exploración ampliada      que permite visualizar y cuantificar estas formas ocultas que son más complejas de detectar con métodos experimentales o con los métodos computacionales aplicados hasta ahora.

“A veces, cuando miramos una estructura 3D de un complejo ligando-receptor, tendemos a olvidar que estos complejos son solo una instantánea de cómo ambos interactúan y, además, su dinámica puede ir más allá de lo que se podría detectar con métodos estándar de dinámica molecular. Por eso, el uso de técnicas avanzadas de exploración de movimiento molecular ha sido clave para estudiarlas”, aclara Colizzi. 

Reconstruir todas estas conformaciones, podría ayudar a diseñar medicamentos más potentes, combinando las características más efectivas de distintas formas moleculares. Además, este nuevo enfoque proporciona información clave sobre cómo los fármacos interactúan con sus receptores, lo que mejoraría la precisión en el diseño de nuevos fármacos.

“Este estudio lo iniciamos hace años explorando los movimientos y las diferentes formas de la plitidepsina, un compuesto marino que en aquel periodo entraba en ensayos clínicos para la COVID-19. Luego, me di cuenta de que el mismo método podía aplicarse, de forma general, para estudiar las formas alternativas de los medicamentos en varios sistemas”, concluye Colizzi.

Artículo de referencia

F. Colizzi. Leveraging Cryptic Ligand Envelopes through Enhaced Molecular Simulations. The Journal of Physical Chemistry Letters. DOI: 10.1021/acs.jpclett.4c03215