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Crean proteínas inexistentes en la naturaleza que imitan las inmunoglobulinas de los anticuerpos

El diseño computacional ha permitido crear proteínas que imitan la estructura de las inmunoglobulinas plegadas de los anticuerpos naturales. Pueden servir de base para el desarrollo de fármacos basados en anticuerpos monoclonales a medida y más económicos. El trabajo abre la puerta al diseño de proteínas similares a los anticuerpos, con estructuras adaptadas a las necesidades y mejores propiedades biofísicas que los actuales

Estructura de una de las inmunoglobulinas diseñadas por los investigadores, con una zona de unión a calcio (IBMB/CSIC)Los fármacos basados en anticuerpos monoclonales son los más prometedores y de mayor avance en la industria farmacéutica, especialmente para el tratamiento de distintos tipos de cáncer, enfermedades autoinmunes y, más recientemente, infecciones virales. Consisten en modificar una parte de los anticuerpos para que sean capaces de reconocer dianas terapéuticas y atacar células concretas.

Sin embargo, son terapias todavía muy costosas y hay limitaciones que frenan su avance, como son su baja estabilidad, su gran tamaño y una difícil producción a gran escala, entre otras. Por eso son fármacos altamente costosos de desarrollar, producir y, al ser muy inestables, también difíciles de distribuir, ya que requieren unas condiciones adecuadas de almacenaje y refrigeración.

Equipos del Instituto de Biología Molecular de Barcelona del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IBMB-CSIC) y del Institute for Protein Design de la Universidad de Washington han realizado una investigación que puede ayudar a superar algunas de estas limitaciones.

Los equipos han diseñado y creado proteínas inexistentes en la naturaleza, con estructuras que imitan las inmunoglobulinas plegadas de los anticuerpos y que pueden servir de base para el desarrollo de fármacos basados en anticuerpos monoclonales más asequibles. La investigación está dirigida por Enrique Marcos y F. Xavier Gomis Rüth, ambos del IBMB-CSIC, y David Baker, de la Universidad de Washington. Los resultados fueron publicados en la revista Nature Communications.

Dificultades actuales para modificar los anticuerpos

La parte de los anticuerpos que se modifica es una muy concreta. “La estructura de todos los anticuerpos es muy similar, pero en sus extremos difieren en una pequeña región variable que es la que permite a cada anticuerpo reconocer de forma específica una diana”, explica Enrique Marcos. Esa región variable es un armazón estructural con inmunoglobulinas plegadas, armazón en el que se ancla una zona flexible que interactúa y reconoce directamente al patógeno.

Han generado nuevas proteínas y han comprobado mediante cristalografía que las estructuras obtenidas eran las previstas en los modelos, lo que  significa que “las podemos diseñar con alta precisión”

El trabajo de estos investigadores es una estrategia computacional para diseñar “pequeñas inmunoglobulinas como las de los anticuerpos con estructuras a medida, de alta estabilidad y con capacidad para anclar zonas flexibles con capacidad de unión a la diana buscada”, explican.

Con esta estrategia, los científicos han generado las nuevas moléculas y después han comprobado mediante cristalografía que las estructuras obtenidas eran las previstas en los modelos, lo cual significa que “las podemos diseñar con alta precisión”, añade Marcos.

El trabajo, en el que también han participado equipos de la Universidad de Toronto (Canadá), abre la puerta al diseño de proteínas similares a los anticuerpos con estructuras adaptadas a las necesidades y que presentan mejores propiedades biofísicas que los actuales, lo que representaría un gran avance para el desarrollo de fármacos más accesibles a escala global y posibilitar nuevos mecanismos de acción.

Referencia:

Tamuka M. Chidyausiku, Soraia R. Mendes, Jason C. Klima, Marta Nadal, Ulrich Eckhard, Jorge Roel-Touris, Scott Houliston, Tibisay Guevara, Hugh K. Haddox, Adam Moyer, Cheryl H. Arrowsmith, F. Xavier Gomis-Rüth , David Baker & Enrique Marcos. De novo design of immunoglobulin-like domains,   Nature Communications volume 13, Article number: 5661 (2022) https://doi.org/10.1038/s41467-022-33004-6