Un equip internacional d'investigadors, amb participació del Centre d'Investigació Cardiovascular de Barcelona (CSIC-ICCC), ha aïllat, clonat i caracteritzat un nou inhibidor de la coagulació sanguínia a partir de la paparra del bestiar. La proteïna en qüestió, batejada com a "boofilina", és molt versàtil i en el futur podria tenir importants aplicacions terapèutiques.

Estructura tridimensional del complex alpha-Trombina-Boofilina. Fuente: PLoS ONE. En l'estudi, codirigit per Pablo Fuentes-Prior del Centre d'Investigació Cardiovascular de Barcelona, i Pedro José Barbosa de l'Institut de Biologia Molecular i Cel·lular, de la Universitat de Porto (Portugal), els investigadors han aïllat i estudiat la bioquímica i l'estructura de la boofilina. Els resultats mostren que aquesta molècula no només frena l'acció de la trombina, com fan altres inhibidors naturals de la coagulació, sinó que també inhibeix l'activitat d'altres proteases sèriques com la tripsina i la plasmina, que participen en els sistemes de coagulació. Aquesta característica dota l'inhibidor d'una major versatilitat de cara a possibles usos terapèutics.

Això podria fer més ampli l'ús de la boofilina, encara que els investigadors precisen que el camp natural d'aplicació de la boofilina és l'anticoagulació, "tenint com a dianes primoldials la trombina i el seu precursor, la meizotrombina".

En aquest sentit, de cara a les aplicacions, els investigadors esperen que la boofilina o les seves variants "millorades" per enginyeria genètica puguin funcionar com a inhibidors nous de la cascada de coagulació i, potser, representar alternatives als anticoagulants i anti-trombòtics actuals.

Des del punt de vista de la investigació bàsica, afegeixen, "esperem que la boofilina o les seves variants ens ajudin a realitzar estudis d'estructura-funció del complex Factor Va-Factor Xa (protrombinasa)", fonamental en la formació de trombina.

Intervenció precoç

Un aspecte rellevant és el mecanisme d'acció de la boofilina. Els resultats semblen indicar que actua no només sobre la trombina circulant, sinó també sobre la forma intermèdia generada durant l'activació de pro-trombina a trombina, la meizotrombina. Aquesta última forma roman ancorada a la membrana fosfolipídica i, malgrat ser activa enfront de certs substrats, no és del tot funcional. Concretament, la boofilina podria impedir l'alliberament de la meizotrombina del complex FXa-FVa activador de la pro-trombina. Aquest alliberament és imprescindible per al pas de meizotrombina a trombina circulant, plenament funcional.

Això obre una possible via en el camp de la intervenció precoç i la prevenció. Tal com expliquen els investigadors, la boofilina o les seves variants, podrien inhhibir la meizotrombina tot just formada i impedir (o reduir, almenys) l'alliberament de la trombina al torrent sanguini. Això també podria obrir la possibilitat a aplicar la boofilina de forma preventiva en pacients hospitalitzats, en els quals existeixi un alt risc de trombosi.

"Crec que l'avantatge potencial d'aquest tipus d'inhibidors es pot exemplificar si apel·lem a una analogia amb els incendis", il·lustra Pablo Fuentes-Prior del Centre d'Investigació Cardiovascular de Barcelona. L'administració sistemàtica d'anticoagulants com aspirina, heparina i cumarina a pacients d'alt risc trombótico equivaldria a mantenir nets els boscos, regar-los en cas de sequera i altes temperatures. Per altra banda, una vegada desencadenat un incendi, només quedaria apagar-lo com sigui, el que equivaldria a l'ús de fibrinolítics, per a desfer el trombe o coàgul, o a una cirurgia d'emergència en cas d'un infart agut. En aquest cas, aclareix l'investigador, "la boofilina podria ser comparada a un mecanisme que permetria apagar la primera espurna, sense permetre que s'estengui l'incendi".

Fàrmacs anticoagulants, d'aquí al futur

Actualment, es coneixen bé tots els factors de coagulació del metabolisme humà i, tal com destaca Pablo Fuentes-Prior, "crec que no hem d'esperar sorpreses quant al descobriment d'algun nou factor de la cascada de la coagulació". No obstant això, encara es desconeixen molts aspectes en relació a les seves estructures, mecanismes de funcionament i relacions amb les plaquetes i altres cèl·lules durant la formació de coàguls sanguinis (trombosis) i la seva dissolució (fibrinòlisi).

D'altra banda, els fàrmacs anticoagulants actuals i els que sorgeixin en un futur proper tenen problemes associats amb "la finestra farmacològica", és a dir, el rang de concentracions entre el mínim útil i el màxim que es pot aplicar sense causar danys. Per exemple, en el cas dels anti-agregants plaquetaris, "la inhibició de la formació de coàguls incrementa necessàriament el risc d'hemorràgies", il·lustra aquest expert. De fet, "algunes molècules naturals com la hirudina no van ser considerades alternatives per tenir una finestra farmacològica massa estreta". A més, diversos d'aquests fàrmacs generen problemes estomacals i hepàtics, entre altres.

La solució, diu, haurà de venir de la mà de combinacions personalitzades de fàrmacs, potser decidida amb ajuda d'algorismes capaços de predir el comportament dels mateixos en funció de les característiques del pacient concret (mutacions en factors de la cascada de coagulació, concentracions d'aquests factors, paràmetres ambientals...). "Coses que avui dia són gairebé irrealitzables i que només podran establir-se de forma rutinària després de molta investigació, tant bàsica com clínica".

Macedo-Ribeiro S, Almeida C, Calisto BM, Friedrich T, Mentele R, Stürzebecher J, Fuentes-Prior P, Pereira PJ. Isolation, cloning and structural characterisation of boophilin, a multifunctional kunitz-type proteinase inhibitor from the cattle tick. PLoS ONE. 2008 Feb 20;3(2):e1624.