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Una nueva estrategia para inhibir la infección celular por el VIH 1

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Una investigación en la que han participado investigadores del CSIC ha diseñado una nueva estrategia para luchar contra la infección celular por el VIH-1. Se trata de inhibir una enzima responsable de la biosíntesis de las ceramidas, moléculas grasas con una estructura muy característica, con lo que se consigue hacer más rígida la membrana celular de los linfocitos.

 

Una investigación en la que han participado investigadores del Instituto de Química Avanzada de Catalunya, del Centro Nacional de Biotecnología, ambos centros del CSIC, y de la Unidad de Biofísica (centro mixto CSIC-Universidad del Pais Vasco, ha diseñado una nueva estrategia para luchar contra la infección celular por el VIH-1. Se trata de inhibir una enzima responsable de la biosíntesis de las ceramidas, moléculas grasas con una estructura muy característica, con lo que se consigue hacer más rígida la membrana celular de los linfocitos

Al aumentar su rigidez, se dificulta que un péptido del virus del sida, que es como la "llave" que usa el virus en los inicios dela infección, se inserte en la membrana de los linfocitos. De esta manera se bloquea la fusión de las membranas del virus y la célula, el paso previo para la infección. En este trabajo, cuyos resultados se acaban de publicar en la revista Chemistry and Biology, han participado también el Hospital 12 de octubre y la Fundación IrsiCaixa.

Inhibición de la dihidroceramida desaturasa

Los compuestos utilizados para inhibir la infección son el GT11 y un derivado hidrosoluble de éste, sintetizados en los laboratorios del Instituto de Química Avanzada de Catalunya del CSIC. Lo que hacen propiamente la molécula de GT11 y su derivado, explica Gemma Fabriás, investigadora del CSIC y una de las principales firmantes del trabajo, es inhibir la enzima dihidroceramida desaturasa (o Des1), que sintetiza ceramidas a partir de dihidroceramidas. Las ceramidas son las precursoras de esfingolípidos (un tipo de lípidos) más complejos, tales como las esfigomielinas y los glicoesfingolípidos, que después de su síntesis son transportados a la membrana celular. "Con la inhibición de esta enzima, la superficie celular se enriquece en dihidroesfingolípidos, fundamentalmente dihidroesfingomielinas, y el resultado es la rigidez de zonas concretas de la membrana".

La molécula GT11 ha sido probada en cultivos celulares y tanto con virus no replicantes (sólo su envoltura) como replicantes. En el caso de los segundos, las pruebas se realizaron en la Fundación IrsiCaixa, donde disponen de laboratorios de alta seguridad para trabajar con este tipo de virus.

¿Qué expectativas hay de que se pueda convertir en una terapia? Gemma Fabriás, del Instituto de Química Avanzada de Catalunya, explica que se trata de una investigación muy básica y que todavía pueden pasar muchos años hasta el desarrollo de un fármaco. Además, añade, la molécula utilizada no podría plantearse como base porque es altamente tóxica, así que habría que sintetizar inhibidores de menor toxicidad, en los que está trabajando el grupo. No obstante, lo interesante del trabajo es que plantea un concepto totalmente nuevo para el tratamiento de la enfermedad, basado en el bloqueo de la enzima celular Des1.

Hace pocos años que esta enzima ha adquirido relevancia, pues regula el balance entre dihidroceramidas y ceramidas. Esta últimas inducen muerte celular por apoptosis, mientras que las dihidroceramidas precursoras parecen intervenir en la inducción de otro proceso celular denominado autofagia. Este proceso, mediante el cual la célula "se alimenta de sí misma", se da como respuesta a situaciones adversas, de forma que si las células resisten a la adversidad obteniendo energía mediante su autodigestión sobreviven y si no, mueren. Es muy probable que el balance entre ambas especies sea finalmente lo que determine el destino celular.

El estudio, financiado por un proyecto intramural del CSIC y la Fundación para la Investigación y Prevención del SIDA en España, ha sido dirigido también por el investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC Santos Mañes y por el Catedrático de la Universidad del País Vasco Félix Goñi, y ha contado con la colaboración de los científicos Rafael Delgado del Hospital 12 de octubre y Xavier Martínez-Picado de la Fundación IrsiCaixa.


Vieira et al., Dihydrosphingomyelin Impairs HIV-1 Infection by Rigidifying Liquid-Ordered Membrane Domains. Chemistry & Biology (2010). DOI:10.1016/j.chembiol.2010.05.023 http://www.cell.com/chemistry-biology/abstract/s1074-5521%2810%2900214-0

 

Más información:

Institut de Química Avançada de Catalunya
Isabel Massip
Telf. 93 400 61 00