Nuevas estrategias para la amiloidosis transtiretina

There is no translation available.

Un consorcio de laboratorios académicos liderados por el Instituto de Química Avanzada de Catalunya del CSIC está trabajando en el desarrollo de nuevos fármacos para tratar un grupo de enfermedades raras asociadas a la amiloidosis transtiretina, causadas por la acumulación anómala de la proteina transtiretina en diferentes órganos del cuerpo.

 La acumulación de depósitos proteicos insolubles, en forma de fibras y en determinados órganos y tejidos, es una característica común de las enfermedades amiloides de las que se conocen alrededor de 20 tipos distintos. La de mayor incidencia es la enfermedad de Alzheimer, cuya causa principal parece ser la aparición de placas amiloides en el cerebro que se forman a partir del péptido beta amiloide.

Otro ejemplo es el conjunto de enfermedades raras que engloba la polineuropatía amiloide familiar (PAF o enfermedad de Andrade), la amiloidosis sistémica senil (ASS) y la cardiomiopatía amiloide familiar (CAF), causadas por la acumulación de la proteína transtiretina (TTR) formando fibrilas amiloides. En estos casos, los depósitos de fibras afectan a las terminaciones nerviosas de los nervios periféricos, el corazón, el hígado y los riñones, impidiendo su normal funcionamiento y causando la muerte incluso a edades tempranas.

La proteína TTR está presente en el plasma sanguíneo y el líquido cefalorraquídeo y tiene, entre otras funciones biológicas, la de unirse y transportar a las hormonas tiroideas. Por causas que se desconocen y con el paso de los años la TTR tiene tendencia a agregarse y a dar lugar a la versión senil de estas enfermedades. También, debido a mutaciones hereditarias de la TTR se desencadenan las neuropatías y cardiopatías familiares PAF y CAF.

Se han identificado hasta 100 mutaciones genéticas de la transtiretina en poblaciones endogámicas y, con una mayor recurrencia, en el norte de Portugal, Suecia, Japón y en las Islas Baleares. Conocer las mutaciones y el hecho de que sean hereditarias permite el diagnóstico precoz de estas enfermedades si existen antecedentes familiares.

Sin embargo, el único tratamiento posible hasta este momento es el transplante de hígado de tipo dominó, mediante el cual el hígado enfermo se transplanta, a su vez, a otro paciente no aquejado de amiloidosis. Esta es una medida temporal pues el tiempo promedio de supervivencia tras el trasplante es de 5 años dado que la TTR no mutada que se produce en el nuevo hígado tiene también, inexplicablemente, tendencia a la agregación.

Imitar a las hormonas tiroideas

Durante la última década se han hecho importantes progresos en el desarrollo de una primera terapia farmacológica. Ello ha sido posible gracias a la observación de que la TTR tiene mucha menos tendencia a agregarse cuando se halla ocupada en el transporte de las hormonas tiroideas, es decir, unida a ellas.

En la actualidad se están llevando a cabo los primeros ensayos clínicos con dos fármacos potenciales cuyo modo de acción imita a las hormonas tiroideas, es decir, se unen a la transtiretina impidiendo su agregación. Uno de estos dos fármacos es un medicamento ya autorizado para el tratamiento del dolor que se conoce como diflunisal y cuyo ensayo clínico lo ha promovido el Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas e Infarto Cerebral de Estados Unidos (NINDS). El otro es una molécula nueva diseñada y desarrollada por la empresa americana FoldRx que, a su vez, es responsable de su ensayo clínico en Fases II/III.

Los investigadores se han inspirado en las hormonas tiroideas para imitar, de una forma más precisa, lo que hace la naturaleza para controlar que la TTR no se agregue

En España, un consorcio liderado por Gregorio Valencia y Gemma Arsequell, investigadores del Instituto de Química Avanzada de Catalunya (IQAC), del CSIC, sigue la misma estrategia para buscar fármacos destinados a este grupo de enfermedades.

Forman parte del consorcio los laboratorios que dirigen Antoni Planas, investigador del Institut Químic de Sarrià, Núria B. Centeno, investigadora del Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona; y Jordi Quintana, investigador del Parc Científic de Barcelona. También colaboran los grupos de José Barluenga y Alfredo Ballesteros, en la Universidad de Oviedo, y de Maria Joao Saraiva, Rosario Almeida y Ana M. Damas, de la Universidad de Porto.

Uno de los últimos resultados de su investigación fue publicado recientemente en la revista PLoS ONE. En aquel trabajo, los investigadores se inspiraron en el modo en que las hormonas tiroideas se unen a la TTR con el fin de imitar, de una forma más precisa, lo que hace la naturaleza para controlar que la TTR no se agregue.

En un intento de mejorar las propiedades del fármaco diflunisal, los investigadores han sintetizado y estudiado las propiedades biológicas de una serie de sus análogos. Una de las modificaciones que presentan estos análogos es la incorporación de un átomo de yodo, lo que ayudaría a mimetizar la característica diferencial de las hormonas tiroideas, que son las únicas moléculas en la bioquímica humana que tienen yodo.

La mayoría de las nuevas moléculas sintetizadas por este grupo de laboratorios son mucho más activas que el propio diflunisal a la hora de prevenir la agregación de la TTR en modelos de experimentación in vitro y ex vivo. Futuros ensayos en modelos animales podrían confirmar el potencial terapéutico que se insinúa tras estos primeros resultados.

El consorcio empezó la investigación en el año 2000, gracias a un proyecto de la Fundació La Caixa, y ahora continua sus actividades con financiación de un proyecto de La Marató de TV3, que en su convocatoria 2007 estaba destinada a enfermedades cardiovasculares.

Actualmente, los investigadores quieren desarrollar inhibidores específicos que estabilicen las mutaciones de la TTR que originan las cardiomiopatías. Para ello utilizarán técnicas de diseño racional de fármacos como la cristalografía de rayos X, la modelización molecular, la química combinatoria, el cribado de alto rendimiento y los cultivos celulares. Asimismo, se aplicarán estrategias de reposicionamiento de fármacos (en inglés, ‘drug repurposing’ o ‘repositioning’).

El reposicionamiento de fármacos utiliza herramientas computacionales para buscar fármacos ya autorizados para otras enfermedades pero que pueden cumplir otros requisitos, en este caso, el de prevenir la agregación de TTR. De esta forma, se acortaría el tiempo de desarrollo y los costes de un futuro medicamento para estas amiloidosis, al evitar costosos ensayos pre-clínicos y clínicos de estudio de seguridad del fármaco.

Más información:

Instituto de Química Avanzada de Cataluña (CSIC)

Iodine Atoms: A New Molecular Feature for the Design of Potent Transthyretin Fibrillogenesis Inhibitors, PLOs ONE