Identificat un mecanisme molecular de l'alternans cardíac, una de les causes d'arrítmia cardíaca greu

Un projecte internacional amb participació de l'IIBB-CSIC ha identificat un dels mecanismes moleculars que causen els anomenats 'alternans cardíacs', una alteració del ritme cardíac que pot causar fibril·lació ventricular i arrítmies cardíaques potencialment letals. La troballa obre noves vies per al desenvolupament de tractaments farmacològics.

Les malalties cardiovasculars són una de les principals causes de mortalitat a nivell mundial, sent responsables d'unes 18 milions de morts cada any. A Espanya representen gairebé un terç de les morts. Aquestes malalties també causen una important disminució de la qualitat de vida.

Un equip internacional i multidisciplinari, liderat pel professor SRW Chen de la Universitat de Calgary, el grup de Ritme Cardíac i Contracció de l'Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC) i Sant Pau (IIB Sant Pau) ha identificat un dels mecanismes moleculars dels alternans cardíacs, una alteració del ritme cardíac que facilita la inducció de la fibril·lació ventricular, i que causa arítmies cardíaques potencialment letals. A més, mostren que persones amb pèrdua de la funció del receptor de rianodina (RYR), responsable de l'emissió de ions de calci (Ca2), són propenses a la inducció de fibril·lació ventricular i mort sobtada per alternans cardíacs.2

També participen en el projecte els grups de recerca en Biologia Computacional i Sistemes Complexos BIOCOM-SC i el grup ANCORA d'anàlisi d'imatges Biomèdiques de la Universitat Politècnica de Catalunya · BarcelonaTech (UPC).

Els alternans cardíacs es coneixen des de finals de segle XIX, quan es va descriure una alteració en el pols (d'aquí el nom pulsus alternans), alternant un batec fort amb un de feble. Gairebé un segle més tard es va relacionar aquesta alteració amb la propensió a patir episodis de fibril·lació ventricular, on les cèl·lules de cor de forma sobtada deixen de bategar de forma sincronitzada, en molts casos amb resultats fatals en tot just minuts. Des de llavors es treballa per conèixer els mecanismes moleculars responsables d'aquesta arrítmia, el que obriria les portes al desenvolupament de possibles tractaments farmacològics.

Antecedents de l'estudi d’alternans al IIBB-CSIC i IIB Sant Pau

El grup de Ritme i Contracció Cardíac de l'IIBB-CSIC i IIB Sant Pau, liderat pel Dr. Leif Hove-Madsen, porta temps estudiant les alteracions electrofisiològiques cel·lulars responsables de la inducció d'arítmies cardíaques. El mecanisme molecular responsable dels alternans cardíacs ha estat objecte de debat durant l'última dècada, on s'han proposat diferents orígens per explicar el mal funcionament de RYR.

Com indica el Dr. Leif Hove-Madsen "el RYR és una proteïna que es troba a les membranes internes de la cèl·lula, on es guarden grans quantitats de calci. El RYR es comporta com una porta que quan s'obre allibera el calci guardat, tot activant la contracció del cor. No obstant això, si els dipòsits de calci es sobrecarreguen, l'obertura de la porta es descontrola i dóna lloc a irregularitats en el calci alliberat i arítmies cardíaques. Aquest estudi ha aconseguit identificar el mecanisme molecular clau en la regulació de l'obertura d'aquesta porta".

El projecte veu com a possible explicació per a l'alteració de RYR la seva unió a la proteïna calmodulina (CaM), que s'encarrega de regular la seva funció.

Va ser el professor SRW Chen de la Universitat de Calgary, un dels millors experts en el RYR, qui va proposar que aquesta alteració en la funció del receptor podia ser deguda a la seva unió a la proteïna CaM, que regula la seva funció. Per confirmar-ho, el professor Chen ha dissenyat un experiment, amb l'ajuda de Leif Hove-Madsen. En l’experiment, han canviat la funció de CaM introduint adenovirus modificats en ratolins per produir, o bé la proteïna en el seu estat normal, o bé mutacions de la proteïna que feien augmentar o disminuir la seva funció, i van observar si això disminuïa o augmentava la propensió a desenvolupar alternans.

Anàlisi de les dades obtingudes

L'anàlisi d'aquestes dades l’ha dut a terme el grup de la Universitat Politècnica de Catalunya · BarcelonaTech (UPC) mitjançant tècniques estadístiques. Aquestes han consistit en l'anàlisi de seqüències d'imatges amb milers o milions de píxels per imatge, ja que resulta més útil que fer la mitjana del senyal de cada imatge. El grup està liderat per Raul Benítez, qui indica que "el resultat de l'anàlisi d'aquests experiments és clar: una disminució de la unió de calci a CaM es correlaciona amb una disminució en les ocurrències d’alternans". No obstant això, experimentalment no es pot observar què és el que succeeix amb el RYR, de manera que sempre hi ha la possibilitat que CaM estigui afectant a un altre mecanisme regulador, i que hi hagi una explicació alternativa per a aquest efecte.

Per confirmar si és l'efecte de la CaM al RYR el responsable d'aquest canvi, els membres de BIOCOM-SC han utilitzat un model computacional que descriu en detall la interacció entre CaM i RYR i el seu efecte en la dinàmica cardíaca.

Gràcies a col·laboracions multidisciplinàries, el grup BIOCOM-SC ha aconseguit desenvolupar tècniques computacionals que permeten estudiar diferents escenaris fisiològics que expliquen el seu origen. Aquestes tècniques estan basades en un model matemàtic d'un miòcit ventricular. Com indica Blas Echebarria, investigador principal de la part computacional de l'estudi, "se sap que, en gran part dels casos, es deuen a irregularitats en la regulació del calci dissolt dins de la cèl·lula. Models matemàtics predeien que els alternans podien aparèixer a causa d’alteracions en la proteïna que regula l'alliberament de calci en la cèl·lula, el RYR". Els resultats del model matemàtic concorden perfectament amb el que s'observa experimentalment.

Com coincideixen Blas Echebarria i Leif Hove-Madsen "la concordança del model matemàtic amb els experiments és tan bo, que podem estar bastant segurs que aquest és realment el mecanisme".

Els investigadors no descarten que puguin existir altres mecanismes que puguin dependre de l'espècie o del funcionament elèctric del cor. Els treballs interdisciplinaris són molt importants en aquesta investigació, en la qual trobar el mecanisme molecular clar que causa l'aparició d’alternans cardíacs pot materialitzar-se en la creació de tractaments farmacològics.

Aquest descobriment sobre problemes del ventricle sorgeix de la investigació sobre la fibril·lació auricular i el desenvolupament de models per a l'aurícula, finançats per projectes coordinats del Ministeri de Ciència i Innovació, de la Generalitat de Catalunya i de la Fundació Marató TV3. "Gràcies als coneixements generats en aquests projectes va sorgir la possibilitat de desenvolupar el model ventricular en col·laboració amb el professor Chen", conclouen els investigadors de Barcelona.

ARTICLES

1 Ca2+-CaM Dependent Inactivation of RyR2 Underlies Ca2+ Alternans in Intact Heart. Wei J, Yao J, Belke D, Guo W, Zhong X, Sun B, Wang R, Estillore JP, Alexander V, Benitez R, Hove-Madsen L, Alvarez-Lacalle E, Echebarria B, Chen SW. Circ Res. 2020 Dec 30. doi:10.1161/CIRCRESAHA.120.318429. Online ahead of print. PMID: 33375811

2 Cardiac ryanodine receptor calcium release deficiency syndrome. Sun B, Yao J, Ni M, Wei J, Zhong X, Guo W, Zhang L, Wang R, Belke D, Chen YX, Lieve KVV, Broendberg AK, Roston TM, Blankoff I, Kammeraad JA, von Alvensleben JC, Lazarte J, Vallmitjana A, Bohne LJ, Rose RA, Benitez R, Hove-Madsen L, Napolitano C, Hegele RA, Fill M, Sanatani S, Wilde AAM, Roberts JD, Priori SG, Jensen HK, Chen SRW. Sci Transl Med. 2021 Feb 3;13(579):eaba7287. doi:10.1126/scitranslmed.aba7287. PMID:  33536282

 

FaLang translation system by Faboba