Molècules activables per llum

Les molècules que canvien de forma en rebre un pols de llum han obert la porta als denominats fàrmacs fotoactivables. El canvi de forma fa que s'acoblin i activin (o desactivin) algun receptor biològic i, per tant, la seva funció. Al IQAC-CSIC es treballa en diverses d'aquestes línies amb aplicacions diverses a la biomedicina.

Imatge histològica de retina de model animal en la que s'han provat les molecules fotoactivables (UMH).L'activitat de les molècules en l'organisme va lligada a la seva estructura tridimensional: és la seva forma el que permet que una molècula sigui reconeguda o no per un receptor biològic i que, per tant, s'acobli a ell com ho faria una clau en un pany. Aquest acoblament fa que el receptor s'activi o no, el que desencadena al seu torn l'activitat biològica: la síntesi d'una proteïna, o un enzim, etc.

Sigui quina sigui l'activitat desencadenada pel receptor, si s'aconsegueix fer aquest canvi de forma controlada mitjançant un estímul extern, es pot regular la seva unió al receptor. D'aquesta manera, es podria obtenir un interruptor molecular per activar o desactivar un receptor en una cèl·lula o un organisme viu.

Això és el que persegueix una de les línies d'investigació desenvolupada per científics del Departament de Química Biomèdica de l'Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC).

El grup, dirigit pel professor d'investigació del CSIC Amadeu Llebaria, dissenya molècules biològiques que canvien la seva forma quan són exposades a la llum. El mètode que han desenvolupat permet controlar de manera precisa l'estructura de la molècula (és a dir, de quina manera a quina forma canvia), i la banda de l'espectre lumínic amb la qual s'aconsegueix aquest canvi. També permet triar si el canvi és reversible o no.

Aquestes molècules, denominades fotoconmutadores covalents o TCP (de l'anglès 'targeted covalent photoswitches'), tenen multitud d'aplicacions potencials.

Es poden utilitzar com a molècules-fàrmac per restablir el funcionament d'un receptor que està associat a una malaltia. També, per estudiar de manera localitzada l'activitat d'un receptor en l'organisme. O en el diagnòstic, per bloquejar o estimular un procés biològic i mesurar la seva influència sobre la resposta fisiològica.

Es podria obtenir un interruptor molecular per activar o desactivar un receptor en una cèl·lula o un organisme

El destacat de la recerca d'aquest grup de l'IQAC-CSIC és que han aconseguit una estratègia química que permet la preparació de molècules per aconseguir la fotoactivació de receptors de manera efectiva i que es pot aplicar a nombroses molècules. A més, l'ús de tècniques de supercomputació i simulació els permet preveure quines formes moleculars seran actives en diferents casos.

Restaurar la funció de la retina

Un dels més recents desenvolupaments ha estat l'obtenció d'unes molècules TCP que s'activen amb la llum visible i que podrien substituir els fotoreceptors de la retina (els cons i els bastons), treball que va comptar amb la van participar de l'Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i altres universitats espanyoles.

Amadeu Llebaria explica: "En condicions normals, les cèl·lules fotoreceptores de la retina són les que reaccionen al rebre llum i activen, al seu torn, altres cèl·lules de la retina que envia el senyal visual al cervell. Les molècules que hem dissenyat s'activen en rebre llum i canvien de forma, el que modifica la seva interacció amb els receptors neuronals implicats en l'enviament de senyals visuals al cervell. El nostre és un treball conceptual, un primer pas per demostrar que la tècnica és possible, que aquestes cèl·lules podrien reemplaçar la funció dels cons i els bastons quan aquests estiguessin danyats".

El treball, publicat a la revista Nature Communications, demostrava que les molècules funcionaven bé i podien restaurar la fotoresposta en retines danyades d'un model animal. Si bé no s'aconsegueix restaurar la visió completa, si ajudaria a recuperar la sensibilitat a la llum i la foscor.

Usos en el sistema nerviós central

Una altra línia en la qual treballen, i sobre la qual acaben de publicar un article a la revista Cell Chemical Biology, és el disseny de molècules que modulen l'activitat dels receptors de glutamat. El treball està dirigit per Amadeu Llebaria, de l'Institut de Química Avançada del CSIC a Catalunya (IQAC) del CSIC, Pau Gorostiza, de l'Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC), i Cyril Goudet, de l'Institut de Genòmica Funcional del CNRS francès.

En aquest cas, els científics han aconseguit que el receptor de glutamat augmenti o disminueixi la seva activitat a través d'una molècula que canvia de forma en rebre llum violeta. L'ús controlat de la llum permetria un ús localitzat i precís d'aquesta molècula.

Es podria plantejar el seu ús per a estudis biològics del sistema nerviós central, o per avaluar molècules en noves teràpies. Igualment, explica Amadeu Llebaria, es pot pensar la seva aplicació en fàrmacs que actuïn de manera controlada en una zona determinada del cervell i activar-los 'microleds' implantables en el cos. El treball encara està en la fase del que anomenen prova de concepte, en la qual s'intenta demostrar si l'estratègia és possible o no.

Aquestes molècules podrien obrir la porta a un tractament personalitzat i millorat de malalties mitjançant un diagnòstic previ específic i un ajust personalitzat del fàrmac. A més, l'ús d'aquest tipus de fàrmacs podria portar a un control precís del lloc d'acció i de l'ajust de la durada dels seus efectes, en línia amb les noves tendències de la 'medicina de precisió'.

Referències:

Xavier Rovira et al., (2016) OptoGluNAM4.1, a Photoswitchable Allosteric Antagonist for Real-Time Control of mGlu4 Receptor Activity, Cell Chemical Biology, http://dx.doi.org/10.1016/j.chembiol.2016.06.013

M. Izquierdo-Serra et al. (2016). Optical control of endogenous receptors and cellular excitability using targeted covalent photoswitches. Nature Communications, doi:10.1038/ncomms12221

 

FaLang translation system by Faboba