Derivados del resveratrol para tratar enfermedades inflamatorias intestinales

Un grupo de investigadores del CSIC ha diseñado y patentado nuevos compuestos antiinflamatorios a partir del resveratrol, un potente antioxidante natural presente en las uvas y el vino. Tras probarlos con un modelo animal de colitis ulcerosa, los resultados, calificados de espectaculares por los expertos, muestran que son efectivos en cantidades muy pequeñas. El desarrollo abre la puerta a la obtención de un nuevo fármaco de gran potencial para las enfermedades inflamatorias intestinales.

El resveratrol es un potente antioxidante natural presente en las uvas y en el vino tinto. Además de su capacidad antioxidante, tiene propiedades antiinflamatorias y antitumorales que lo convierten en una molécula con grandes expectativas farmacológicas así como posible aditivo para el desarrollo de alimentos y bebidas funcionales.

Sin embargo, el resveratrol se metaboliza muy rápidamente, inconveniente que es mayor cuanto más lejos está el punto del organismo donde debe actuar, como sucede si la diana buscada es el colon. En este caso, se sabe que el resveratrol tiene algún efecto beneficioso en la prevención de los trastornos colorectales pero como se absorbe, metaboliza y excreta tan rápido, acaba llegando muy poca cantidad de resveratrol al colon para que su beneficio sea importante.

Índice de la actividad de la enfermedad (DAI en inglés) y de la protección del tejido del colon tras aplicar los derivados del resveratrol. Buscando una forma de resveratrol más estable, un grupo de investigadores del CSIC ha modificado su estructura hasta obtener un grupo de moléculas muy prometedoras, que ya han patentado, y que son efectivas en cantidades muy pequeñas. Las moléculas, que podrían aplicarse tanto en el desarrollo de fármacos como en alimentos funcionales, han sido ensayadas para su uso en el tratamiento y la prevención de la inflamación del colon, aunque podría destinarse a otras enfermedades.

Protegen el resveratrol y la mucosa intestinal

La modificación estructural, explica el profesor de investigación Juan Carlos Espín, del Centro de Edafología y Biología Aplicada del Segura (CEBAS) del CSIC, ha consistido en añadir al resveratrol cadenas de ácidos grasos y de glucosa en lugares concretos de la molécula con el fin aumentar la efectividad del resveratrol en el colon.

Las moléculas tienen un “efecto dual”, detalla este investigador. “Si queremos actuar en el colon con un compuesto via oral, un problema habitual es que dicho compuesto se absorbe antes de llegar al colon, como sucede en el caso del resveratrol. Con los derivados de resveratrol patentados se consigue un efecto dual: por un lado actúan como ‘vehículos’, protegiendo el resveratrol activo de ser absorbido y conduciéndolo hasta el colon, y por otro lado, impiden la alteración de la permeabilidad intestinal y evitan la diarrea, lo que a su vez facilita la acción del resveratrol”.

En ensayos recientes, publicados en la revista Journal of Medicinal Chemistry, los científicos verificaron que tras aplicar las nuevas moléculas a roedores con colitis ulcerosa y diarrea crónica (un síntoma de la colitis) la diarrea desaparecía casi de inmediato con dos de las moléculas y que, en general, con todo el grupo de moléculas se conseguía hacer llegar más cantidad de resveratrol al colon. “Los resultados eran tan buenos”, apunta Espín, “que no nos lo acabábamos de creer y repetimos el experimento hasta cinco veces”.

"Los animales que recibieron las moléculas, y a los que se les inducía luego la colitis ulcerosa, ni siquiera llegaron a enfermar"

 

Los científicos también han ensayado las moléculas para ver sus efectos preventivos -en este caso, se administraba a roedores sanos a los que luego se les inducía la enfermedad. Y los resultados son espectaculares, explica el investigador, ya que los roedores que recibieron las moléculas, y a los que se les inducía luego la colitis ulcerosa, ni siquiera llegaron a enfermar.

Efectivo a bajas dosis

Aunque es solo un primer paso, añade el investigador, considerando los efectos observados y la baja dosis utilizada, “se abren grandes expectativas para su uso farmacológico”. Además del CEBAS, en el desarrollo de las moléculas también ha participado, en la síntesis de los compuestos, el grupo del Dr. Morales, del Instituto de Investigaciones Químicas del CSIC en Sevilla.

Ahora continúan trabajando para entender mejor cómo actúan las moléculas. También están iniciando la negociación con algunas empresas para poder desarrollar las moléculas comercialmente, para lo cual aun se requerirá varios años de ensayos. Es un proceso largo pero los investigadores son optimistas: “las dosis necesarias para conseguir efectos preventivos son bajas”, argumenta Espín, “y no se trata de moléculas susceptibles de presentar efectos secundarios inesperados o problemas de toxicidad puesto que los grupos unidos al resveratrol son segmentos de ácidos grasos de cadena corta y glucosa”. Por eso, en principio no esperan sorpresas desagradables en los ensayos de toxicidad ni efectos secundarios inesperados. Además, y respecto a la dosis, la cantidad con la que han visto efectos visibles en roedores equivaldría, en humanos, a 10 miligramos diarios, lo que en términos farmacológicos es relativamente poco.

Las enfermedades inflamatorias intestinales tienen como característica principal la inflamación crónica, sostenida o recurrente, en el intestino, y afectan a millones de personas en todo el mundo. La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son las variantes con mayor incidencia de este tipo de trastornos. Actualmente, el tratamiento de estas enfermedades inflamatorias está limitado a controlar síntomas, mantener el trastorno a raya y aplicar frecuentemente antibióticos y antiinflamatorios como los corticoides (a pesar de sus efectos secundarios a largo plazo). No hay tratamientos específicos ni cura para estas enfermedades, por lo que la búsqueda de una terapia se ha convertido, en los últimos años, en algo prioritario.

Preventive Oral Treatment with Resveratrol Pro-prodrugs Drastically Reduce Colon Inflammation in Rodents Mar Larrosa, Joao Tomé-Carneiro, María J. Yáñez-Gascón, David Alcántara, María V. Selma, David Beltrán, María T. García-Conesa, Cristina Urbán, Ricardo Lucas, Francisco Tomás-Barberán, Juan C. Morales, and Juan Carlos Espín 10.1021/jm1007006

 

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