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Identificado un mecanismo molecular del alternans cardiaco, una de las causas de arritmia cardíaca grave

Un proyecto internacional con participación del IIBB-CSIC ha identificado uno de los mecanismos moleculares que causan los denominados ‘alternans cardiacos’, una alteración del ritmo cardíaco que puede causar fibrilación ventricular y arritmias cardíacas potencialmente letales. El hallazgo abre nuevas vías para el desarrollo de tratamientos farmacológicos.

Grupo Ritmo Cardiaco y Contracción del Instituto del IIBB-CSIC Barcelona.Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial, siendo responsables de unas 18 millones de muertes cada año. En España representan casi un tercio de las muertes. Dichas enfermedades también causan una importante disminución de la calidad de vida.

Un equipo internacional de investigadores multidisciplinar liderado por el profesor SRW Chen de la universidad de Calgary, el grupo de Ritmo Cardiaco y Contracción del Instituto de Investigaciones Biomédicas Barcelona (IIBB-CSIC) y Sant Pau (IIB Sant Pau) ha identificado uno de los mecanismos moleculares de los alternans cardiacos, una alteración del ritmo cardíaco que facilita la inducción de la fibrilación ventricular1, y que causa arritmias cardíacas potencialmente letales. Además, muestran que personas con pérdida de la función del receptor de rianodina (RyR), responsable de la emisión de iones de calcio (Ca2), son propensas a la inducción de fibrilación ventricular y muerte súbita por alternans cardiacos2.

También participan en el proyecto los grupos de investigación en Biología Computacional y Sistemas Complejos BIOCOM-SC y el grupo ANCORA de análisis de imágenes Biomédicas de la Universitat Politècnica de Catalunya · BarcelonaTech (UPC).

Los alternans cardíacos se conocen desde finales del siglo XIX, cuando se describió una alteración en el pulso (de ahí el nombre pulsus alternans), alternando un latido fuerte con uno débil. Casi un siglo más tarde se relacionó esta alteración con la propensión a sufrir episodios de fibrilación ventricular, donde las células del corazón de forma súbita dejan de latir de forma sincronizada, en muchos casos con resultados fatales en apenas minutos. Desde entonces se trabaja para conocer los mecanismos moleculares responsables de esta arritmia, lo que abriría las puertas al desarrollo de posibles tratamientos farmacológicos.

Antecedentes del estudio de alternans en el IIBB-CSIC e IIB Sant Pau

El grupo de Ritmo y Contracción Cardiaco del IIBB-CSIC e IIB Sant Pau, liderado por el investigador Dr. Leif Hove-Madsen, lleva tiempo estudiando las alteraciones electrofisiológicas celulares responsables de la inducción de arritmias cardiacas. El mecanismo molecular responsable de los alternans cardiacos ha sido objeto de debate durante la última década donde se han propuesto diferentes orígenes para el mal funcionamiento del RyR.

Como indica el Dr. Leif Hove-Madsen “el RyR es una proteína que se encuentra en las membranas interiores de la célula donde se guardan grandes cantidades de calcio. El RyR se comporta como una puerta que cuando se abre libera el calcio guardado, activando la contracción del corazón. Sin embargo, si los depósitos de calcio se sobrecargan, la apertura de la puerta se descontrola dando lugar a irregularidades en el calcio liberado y arritmias cardiacas. Este estudio ha logrado identificar el mecanismo molecular clave en la regulación de la apertura de esta puerta”.

El proyecto ve como posible explicación para la alteración de RyR su unión a la proteína calmodulina (CaM), que se encarga de regular su función.

Fue el profesor SRW Chen de la Universidad de Calgary, uno de los mayores expertos en el RyR, quien propuso que esta alteración en la función del receptor podía ser debida a su unión a la proteína CaM, que regula su función. Para confirmarlo, el profesor Chen diseñó un experimento, con la ayuda de Leif Hove-Madsen, en el que cambió la función de CaM introduciendo adenovirus modificados en ratones para producir, bien la proteína en su estado normal, bien mutaciones de la proteína que hacían aumentar o disminuir su función, y observando si esto disminuía o aumentaba la propensión a desarrollar alternans.

Análisis de los datos obtenidos

El análisis de estos datos se ha llevado a cabo por el grupo de la Universitat Politècnica de Catalunya · BarcelonaTech (UPC) mediante técnicas estadísticas. Estas han consistido en el análisis de secuencias de imágenes con miles o millones de pixeles por imagen, ya que resulta más útil que promediar la señal de cada imagen. El grupo está liderado por Raul Benítez, quien indica que “el resultado del análisis de estos experimentos es claro. Una disminución de la unión de calcio a CaM se correlacionaba con una disminución en las ocurrencias de alternans”. Sin embargo, experimentalmente no se puede observar qué es lo que sucede con el RyR, con lo que siempre existe la posibilidad de que CaM esté afectando a otro mecanismo regulador, y que haya una explicación alternativa para este efecto.

Para confirmar si es el efecto de la CaM en el RyR el responsable de este cambio, los miembros de BIOCOM-SC han utilizado un modelo computacional que describe en detalle la interacción entre CaM y RyR y su efecto en la dinámica cardíaca.

Gracias a colaboraciones multidisciplinares el grupo BIOCOM-SC ha conseguido desarrollar técnicas computacionales que permiten estudiar diferentes escenarios fisiológicos que explican su origen. Estas técnicas están basadas en un modelo matemático de un miocito ventricular. Como indica Blas Echebarria, investigador principal de la parte computacional del estudio, “es sabido que, en gran parte de los casos, se deben a irregularidades en la regulación del calcio disuelto dentro de la célula. Modelos matemáticos predecían que los alternans podían aparecer debido a alteraciones en la proteína que regula la liberación de calcio en la célula, el RyR”. Los resultados del modelo matemático concuerdan perfectamente con lo observado experimentalmente.

Como coinciden Blas Echebarria y Leif Hove-Madsen “el acuerdo del modelo matemático con los experimentos es tan bueno, que podemos estar bastante seguros de que este es realmente el mecanismo”.

Los investigadores no descartan que puedan existir otros mecanismos que puedan depender de la especie o del funcionamiento eléctrico del corazón. Los trabajos interdisciplinares son muy importantes en esta investigación, en la que hallar el mecanismo molecular claro que causa la aparición de alternans cardíacos puede materializarse en la creación de tratamientos farmacológicos.

Este descubrimiento sobre problemas del ventrículo surge de la investigación sobre la fibrilación auricular y el desarrollo de modelos para la aurícula, financiados por proyectos coordinados multidisciplinares del Ministerio de Ciencia e Innovación, de la Generalitat de Catalunya y de la Fundació Marató TV3. “Gracias a los conocimientos generados en estos proyectos surgió la posibilidad de desarrollar el modelo ventricular en colaboración con el profesor Chen”, concluyen los investigadores de Barcelona.

 

ARTÍCULOS

1 Ca2+-CaM Dependent Inactivation of RyR2 Underlies Ca2+ Alternans in Intact Heart. Wei J, Yao J, Belke D, Guo W, Zhong X, Sun B, Wang R, Estillore JP, Alexander V, Benitez R, Hove-Madsen L, Alvarez-Lacalle E, Echebarria B, Chen SW. Circ Res. 2020 Dec 30. doi:10.1161/CIRCRESAHA.120.318429. Online ahead of print. PMID: 33375811

2 Cardiac ryanodine receptor calcium release deficiency syndrome. Sun B, Yao J, Ni M, Wei J, Zhong X, Guo W, Zhang L, Wang R, Belke D, Chen YX, Lieve KVV, Broendberg AK, Roston TM, Blankoff I, Kammeraad JA, von Alvensleben JC, Lazarte J, Vallmitjana A, Bohne LJ, Rose RA, Benitez R, Hove-Madsen L, Napolitano C, Hegele RA, Fill M, Sanatani S, Wilde AAM, Roberts JD, Priori SG, Jensen HK, Chen SRW. Sci Transl Med. 2021 Feb 3;13(579):eaba7287. doi:10.1126/scitranslmed.aba7287. PMID:  33536282