Obtienen una molécula sencilla que inhibe el efecto del anticoagulante heparina

Un equipo del IQAC-CSIC ha utilizado sistemas combinatorios químicos dinámicos para obtener una molécula sintética sencilla (ligando) que inhibe el efecto de la heparina, el fármaco anticoagulante más usado. La química dinámica permite hallar de forma más rápida moléculas activas y fármacos de interés.

 

Imagen de microscopía de un trombo sanguíneo (IQAC-CSIC).“El tratamiento con heparina es muy común en enfermos con riesgo de presentar trombos sanguíneos. Sin embargo, en algunos casos se dan reacciones alérgicas o sobredosis, que producen la aparición de importantes hematomas o incluso hemorragias incontroladas”, explica el investigador Ignacio Alfonso, del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), de Barcelona.

“Esto es especialmente crítico en enfermos bajo tratamiento con heparina que necesitan ser intervenidos quirúrgicamente de manera urgente o imprevista (por ejemplo, tras un traumatismo severo o un accidente cardiovascular). En estos casos, es imprescindible inhibir la heparina circulante en el torrente sanguíneo para evitar complicaciones por sangrado excesivo”, añade.

“Hemos usado la combinatoria dinámica para encontrar una nueva molécula sintética sencilla que es capaz de funcionar como antagonista de una biomolécula compleja como es la heparina”, detalla Alfonso. Los resultados de esta investigación se publicaron recientemente en la revista Angewandte Chemie International Edition, que lo destacó como uno de los hot paper.

Una molécula pequeña

Esta no es la primera molécula antagonista de la heparina, pero sí es una de las más pequeñas. Los antagonistas de heparina que se usan a nivel clínico actualmente son, en su mayoría, macromoléculas. “Esto es debido a la complejidad estructural y funcional de la heparina, lo que hace mucho más difícil el diseño de inhibidores”, detalla Alfonso.

Pese a que la heparina es un fármacos ampliamente utilizado, el diseño de moléculas pequeñas como ligandos para modular sus efectos se ha visto dificultado precisamente por esta complejidad estructural de la heparina.

Además de identificar dicha molécula sencilla, los científicos han realizado un ensayo enzimático ‘in vitro’ relacionado y han comprobado que la molécula restituye la actividad del factor de coagulación FXa, que está inhibido por la heparina, detalla Alfonso.

Química dinámica

“En este trabajo hemos usado una selección dinámica covalente para identificar un nuevo ligando para la heparina, ensamblado a partir de piezas básicas extremadamente simples”. La nueva molécula, ligando, queda ligada (de ahí su nombre) a la heparina y la ‘bloquea’.

La química dinámica permite hallar de forma más rápida moléculas activas y fármacos de interés. Frente a la química más convencional, basada en buscar y aislar un compuesto, en la química dinámica se obtienen sustancias a base de ir juntando piezas básicas muy simples. Estas piezas son seleccionadas en función del objetivo buscado, moléculas sencillas de las que se sabe que combinan y se adaptan entre ellas de forma diferente en función del estímulo que reciban.

Esta tecnología tiene un gran potencial para desarrollar moléculas activas, métodos de diagnóstico basados en la interacción de moléculas. Este mismo equipo desarrolló hace poco un método asequible para detectar de forma precoz la cistinuria.  

Miriam Corredor, Daniel Carbajo, Cecilia Domingo, Yolanda Pérez, Jordi Bujons, Angel Messeguer, Ignacio Alfonso. Dynamic covalent identification of an efficient heparin ligand. Angewandte Chemie International Edition. DOI: 10.1002/anie.201806770