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Un nuevo anticoagulante aislado de la garrapata

Un equipo internacional de investigadores, con participación del Centro de Investigación Cardiovascular de Barcelona (CSIC-ICCC), ha aislado, clonado y caracterizado un nuevo inhibidor de la coagulación sanguínea a partir de la garrapata del ganado. La proteína en cuestión, bautizada como "boofilina", es muy versátil y en el futuro podría tener importantes aplicaciones terapéuticas.

Estructura tridimensional del complejo alpha-Trombina-Boofilina. Font: PLoS ONE.En el estudio, codirigido por Pablo Fuentes-Prior del Centro de Investigación Cardiovascular de Barcelona, y Pedro José Barbosa del Instituto de Biología Molecular e Celular, de la Universidad de Oporto (Portugal), los investigadores han aislado y estudiado la bioquímica y la estructura de la boofilina. Los resultados muestran que esta molécula no sólo frena la acción de la trombina, como hacen otros inhibidores naturales de la coagulación, sino que también inhibe la actividad de otras proteasas serícas como la tripsina y la plasmina, que participan en los sistemas de coagulación. Esta característica dota al inhibidor de una mayor versatilidad de cara a posibles usos terapéuticos.

Eso podría hacer más amplio el uso de la boofilina, aunque los investigadores precisan que el campo natural de aplicación de la boofilina es la anticoagulación, "teniendo como blancos preferidos a la trombina y su precursor, la meizotrombina".

En ese sentido, de cara a las aplicaciones, los investigadores esperan que la boofilina o sus variantes "mejoradas" por ingenieria genética puedan funcionar como inhibidores novedosos de la cascada de coagulación y, quizás, representar alternativas a los anticoagulantes y anti-trombóticos actuales.

Desde el punto de vista de la investigación básica, añaden, "esperamos que la boofilina o sus variantes nos ayuden a realizar estudios de estructura-función del complejo Factor Va-Factor Xa (protrombinasa)", fundamental en la formación de trombina.

Intervención precoz

Un aspecto relevante es el mecanismo de acción de la boofilina. Los resultados parecen indicar que actúa no sólo sobre la trombina circulante, sino también sobre la forma intermedia generada durante la activación de pro-trombina a trombina, la meizotrombina. Esta última forma permanece anclada a la membrana fosfolipídica y, a pesar de ser activa frente a ciertos sustratos, no es del todo funcional. Concretamente, la boofilina podría impedir la liberación de la meizotrombina del complejo FXa-FVa activador de la pro-trombina. Esta liberación es imprescindible para el paso de meizotrombina a trombina circulante, plenamente funcional.

Eso abre una posible vía en el campo de la intervención precoz y la prevención. Tal como explican los investigadores, la boofilina o sus variantes, podrían inhhibir a la meizotrombina apenas formada e impedir (o reducir, al menos) la liberación de la trombina al torrente sanguíneo. Eso también podría abrir la posibilidad a aplicar la boofilina de forma preventiva en pacientes hospitalizados, en los cuales exista un alto riesgo de trombosis.

"Creo que la ventaja potencial de este tipo de inhibidores se puede ejemplificar si apelamos a una analogía con los incendios", ilustra Pablo Fuentes-Prior del Centro de Investigación Cardiovascular de Barcelona. El administrar sistemáticamente anticoagulantes como aspirina, heparina y cumarina a pacientes de alto riesgo trombótico equivaldría a mantener limpios los bosques, regarlos en caso de sequía y altas temperaturas. Por otra parte, una vez desencadenado un incendio, sólo queda apagarlo cómo sea, lo que equivaldría al uso de fibrinolíticos, para deshacer el trombo, o a una cirugía de emergencia en caso de un infarto agudo. En este caso, aclara el investigador, "la boofilina podría ser comparada a un mecanismo que permitiría apagar la primera chispa, sin permitir que se extienda el incendio".

Fármacos anticoagulantes, de aquí al futuro

Actualmente, se conocen bien todos los factores de coagulación del metabolismo humano y, tal como destaca Pablo Fuentes-Prior, "creo que no debemos esperar sorpresas en cuanto al descubrimiento de algún nuevo factor de la cascada de la coagulación". No obstante, todavía se desconocen muchos aspectos en relación a sus estructuras, mecanismos de funcionamiento y relaciones con las plaquetas y otras células durante la formación de coágulos sanguíneos (trombosis) y su disolución (fibrinólisis).

Por otro lado, los fármacos anticoagulantes actuales y los que surjan en un futuro cercano tienen problemas asociados con la "ventana farmacológica", es decir, el rango de concentraciones entre el mínimo útil y el máximo que se puede aplicar sin causar daños. Por ejemplo, en el caso de los anti-agregantes plaquetarios, "la inhibición de la formación de trombos incrementa necesariamente el riesgo de hemorragias", ilustra este experto. De hecho, "algunas moléculas naturales como la hirudina no lograron ser alternativas a los inhibidores sintéticos por tener una ventana farmacológica demasiado estrecha". Además, varios de estos fármacos generan problemas estomacales y hepáticos, entre otros.

La solución, dice, tendrá que venir de la mano de combinaciones personalizadas de fármacos, quizás decidida con ayuda de algoritmos capaces de predecir el comportamiento de los mismos en función de las características del paciente concreto (mutaciones en factores de la cascada de coagulación, concentraciones de estos factores, parámetros ambientales...). "Cosas que hoy día son casi irrealizables y que sólo podrán establecerse de forma rutinaria tras mucha investigación, tanto básica como clínica".

 

Macedo-Ribeiro S, Almeida C, Calisto BM, Friedrich T, Mentele R, Stürzebecher J, Fuentes-Prior P, Pereira PJ. Isolation, cloning and structural characterisation of boophilin, a multifunctional kunitz-type proteinase inhibitor from the cattle tick. PLoS ONE. 2008 Feb 20;3(2):e1624.

 

Pablo Fuentes-Prior, del Centro de Investigación Cardiovascular de Barcelona."La naturaleza tiene mucho que enseñarnos"

 Al ciudadano de a pie le puede resultar chocante el hecho de que se estudien aplicaciones de moléculas aisladas de una garrapata. ¿Cómo se ha llegado a ello? ¿Hay más seres vivos que se estudien y que tengan moléculas de interés para la ciencia?

"Por supuesto. ¡Y es poco lo que se hace!", exclama Pablo Fuentes-Prior (CSIC-ICCC). "La naturaleza tiene mucho que enseñarnos". En el caso de los anticoagulantes como la boofilina, el ejemplo más obvio son las sanguijuelas, utilizadas desde la Antigüedad hasta el siglo XIX para el tratamiento de casi cualquier enfermedad, explica. "Hoy sabemos que la flebotomía (incisión de una vena para extraer sangre) es inefectiva para tratar la mayoría de esas enfermedades, pero nunca sabremos cuánta gente se salvó gracias a los inhibidores que les 'inyectaban' las sanguijuelas". Entre ellos la hirudina, inhibidor de la trombina.

En general, el potencial de productos naturales como fuentes de fármacos parece inagotable. Desde plantas (como la omnipresente aspirina, surgida del sauce, o el anticancerígeno taxol, aislado de la corteza del tejo) hasta antibióticos obtenidos de microorganismos.